La película toma lugar en dos escenarios. La primera mitad, en un desierto sin nombre, involucra el viaje del protagonista, primero con su hijo y luego con Mara. Ella lo convence para que mate a los cuatro maestros del revolver. Cuando El Topo encuentra a un maestro, éste le enseña una lección, luego de lo cual se baten a duelo. Mara le dice al El Topo que debe ganar y que para ello debe hacer lo que sea necesario, lo insta a hacer trampa cada vez. El último maestro se mata a sí mismo, en un acto de despojo total, el más grande que puede hacer un ser humano,el de su propio cuerpo, demostrando la poca importancia de la vida material. La primera mitad termina con la traición a El Topo por parte de Mara y una extraña mujer que los acompaña y su frustrado asesinato.
La segunda mitad de la película toma lugar años después, luego que El Topo es rescatado por una banda de marginados deformes, salvándolo de la muerte. La banda conduce a El Topo a su comunidad subterránea, donde él, estando en coma, medita acerca de las cuatro lecciones por varios años
Alejandro Jodorowsky. El topo México, 1970.